Archäologische Funde aus dem Süden der USA, Mexiko und Peru zeigen, dass meskalinhaltige Kakteen seit Tausenden von Jahren in Zeremonien verwendet wurden. Der San-Pedro-Kaktus sticht im Inhalt von Meskalin hervor. Die Verwendung des San-Pedro-Kaktus (oder unter seinem lokalen Namen Wachuma), der in Peru bereits vor dem Inka-Reich verbreitet war, wurde nach den spanischen Eroberungen stark reduziert, aber ab Mitte des 20. Jahrhunderts verbreitete er sich allmählich von Peru nach Bolivien und Chile, hauptsächlich als Medizin.
Die Identifizierung von Meskalin als Wirkstoff im San-Pedro-Kaktus gelang erst 1960. Dieser Stoff findet sich meist unter der Rinde. Der Name San-Pedro, der dem Kaktus nach den spanischen Eroberungen gegeben wurde, bezieht sich auf den heiligen Petrus, der nach christlichem Glauben die Schlüssel zu den Toren des Himmels hält. Derzeit wird es von der im späten 19. Jahrhundert gegründeten Native American Church für ähnliche Zwecke genutzt.
